华东理工刘润辉教授课题组 JACS ：设计宿主防御肽模拟物新策略用于治疗耐药菌感染

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多肽序列中的阳离子氨基酸是宿主防御肽具有抗菌活性关键，如赖氨酸和精氨酸。因此，目前宿主防御肽模拟聚合物的结构设计中一般引入赖氨酸的伯胺结构或精氨酸的胍基结构以获得有效抗菌的阳离子聚合物。

华东理工大学刘润辉教授课题组长期从事抗耐药菌和感染治疗研究。本研究发现，仲胺可以作为一类阳离子用于模拟宿主防御肽的结构设计，并通过仲胺作为阳离子基团的β多肽聚合物模拟天然宿主防御肽获得高效抗菌活性和优异抗菌选择性。这一结构设计新思路对今后模拟宿主防御肽研究具有启发意义。该成果以“Secondary Amine Pendant β-Peptide Polymers Displaying Potent Antibacterial Activity and Promising Therapeutic Potential in Treating MRSA-induced Wound Infections and Keratitis”为题发表在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c10659）。

本研究中，研究人员设计合成一系列侧链中碳原子个数相同但氨基种类不同的β多肽聚合物（伯胺、仲胺、叔胺）用于探究非伯胺类的氨基结构是否能赋予宿主防御肽模拟聚合物优异的抗菌效果。优选的仲胺β多肽均聚物展现出对多种耐药菌高效抗菌活性、低溶血与低细胞毒性。这类化合物可以实现快速杀菌，且连续使用抗菌仲胺β多肽均聚物未发现细菌获得耐药性。

优选仲胺β多肽均聚物的快速杀菌和低耐药性风险特性提示，这类聚合物的杀菌机理有可能与宿主防御肽相似，通过作用于细菌细胞膜杀菌。机理研究中发现仲胺β多肽均聚物对革兰氏阴性菌和阳性菌均具有明显的膜扰动作用。SEM和TEM的表征进一步表明，聚合物与细菌共培养后会造成明显的细菌细胞膜算坏和细胞内物质流失。这些机理研究结果均进一步支持和解释了上述仲胺β多肽均聚物的快速杀菌和低耐药性风险优势。

此外，仲胺β多肽均聚物展示出有效体内抗耐药菌活性，在小鼠全皮层感染模型和角膜炎模型中其展现出治疗体内耐金黄色葡萄球菌感染有效抗耐药菌感染功能。而且，优选仲胺β多肽均聚物具有低毒性和优异生物相容性。该研究表明仲胺作为一类阳离子在宿主防御肽模拟物结构设计中值得关注。

华东理工大学博士研究生钱宇芯是该论文的第一作者，华东理工大学刘润辉教授和合作者威斯康星大学Samuel H. Gellman教授为共同通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委等基金的资助。

论文链接: 

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c10659

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